百时美施贵宝（BMS）近日宣布，欧洲药品管理局（EMA）已受理lisocabtagene maraleucel（liso-cel，JCAR017）的营销授权申请（MAA）。liso-cel是一种自体、CD19导向、嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，由纯化的CD8+和CD4+T细胞以特定比例（1:1）组成，用于复发或难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）、原发性纵膈B细胞淋巴瘤（PMBCL）、3B级滤泡性淋巴瘤（FL3B）成人患者的治疗。
现在，EMA已启动集中审查程序。此前，EMA已授予liso-cel治疗R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）优先药物资格（PRIME）。最近，EMA还授予了liso-cel加速评估资格，这使得EMA人用医药产品委员会（CHMP）审查该药申请的最长时间缩短至150天。
今年6月下旬，百时美施贵宝在日本提交了liso-cel的上市申请。目前，liso-cel也正在接受美国FDA的审查。今年5月初，该药生物制品许可申请（BLA）的处方药用户收费法（PDUFA）目标日期被FDA延长了3个月，至2020年11月16日。原因是在提交以及BLA被受理之后，根据FDA的要求，BMS向FDA提交了额外的信息，这些信息被认为是对BLA的一个重大修改，FDA需要额外的时间进行审查。之前，FDA已授予liso-cel突破性药物资格（BTD）。
在欧盟，liso-cel的MAA基于来自在三线或多线R/R B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者中开展的最大规模临床试验TRANSCEND NHL 001的结果，以及来自TRANSCEND WORLD研究的额外数据。这些研究评估了R/R LBCL患者，包括具有广泛组织学和高危疾病的患者，以及在门诊接受liso-cel治疗的患者。
百时美施贵宝细胞治疗开发部门高级副总裁Stanley Frankel医学博士表示：“由于超过30%的DLBCL患者在初始治疗后最终复发，并且先前接受过2种或更多疗法的患者预期总生存期仅为6个月，因此需要新的治疗方法。EMA对liso-cel MAA受理，是将该疗法带给欧洲患者的关键一步。”
TRANSCEND NHL 001试验共入组了269例复发/难治性LBCL（包括DLBCL）患者，评估了liso-cel的安全性和疗效。数据显示，在疗效可评估（n=256）患者中，liso-cel治疗的总缓解率（ORR）为73%（187/256，95%CI:67-78），完全缓解率（CR）为53%（136/256，95%CI:47-59）。缓解在所有患者亚组中相似。中位随访12个月（95%CI:11.2-16.7），中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（95%CI:8.6-NR）。中位无进展生存期（PFS）为6.8个月（95%CI:3.3-14.1）、中位总生存期（OS）为21.1个月（95%CI:13.3-NR）。病情获得完全缓解的患者中，中位PFS和OS尚未达到，在12个月时，有65.1%的患者病情没有进展、有85.5%的患者存活。
研究中，在所有患者中，有79%（213/269）的患者经历≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE），包括中性粒细胞减少（60%，161/269）、贫血（38%，101/269）和血小板减少（27%，72/269）。任何级别的细胞因子释放综合征（CRS）发生在42%（113/269）的患者，中位发病5天，3级或更高级别的CRS发生在2%（6/269）的患者中。30%（80/269）的患者出现神经系统毒性（NT）事件，10%（27/269）的患者出现3级或3级以上NT。≥3级CRS和NT发生率均很低，没有发生5级CRS或NT，大多数CRS和NT是可逆转的。分别有19%和21%的患者接受了tocilizumab和皮质类固醇治疗。
liso-cel由Juno研制，新基于2018年1月斥资90亿美元将Juno收购，而百时美施贵宝则于2019年11月完成740亿美元收购新基。liso-cel是一种针对CD19抗原、以4-1BB为共刺激区的CAR-T细胞疗法，其中CD4+和CD8+CAR-T细胞具有精确的1:1比例。liso-cel代表了目前潜在同类最优（best-in-class）的CD19定向CAR-T疗法，liso-cel与已上市的2款CAR-T细胞疗法Kymriah（诺华）和Yescarta（吉利德）靶向的是同一个靶标，但是接受liso-cel治疗的患者在进行嵌合抗原受体（CAR）转导之前，就预先将CD4细胞与CD8细胞进行了分离，经过分别转导的细胞随后以特定的1:1比例重新回输给患者，比其他CAR-T疗法的安全数据要更好，比如细胞因子风暴的概率更低。
在美国，liso-cel原本有望成为第3个上市的CAR-T细胞疗法。但由于其BLA审查周期被延长了3个月，这将使得吉利德旗下T细胞治疗公司Kite Pharma的另一款CAR-T细胞疗法KTE-X19有机会超越liso-cel率先获得FDA批准。目前，KTE-X19正在接受FDA的优先审查，PDUFA目标日期为2020年8月10日。
KTE-X19是一种自体、抗CD19、CAR-T细胞疗法，申请用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）成人患者。在美国和欧盟，KTE-X19之前分别被授予了突破性药物资格（BTD）和优先药物资格（PRIME）。MCL是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），起源于淋巴结“套区”的细胞，通常影响60岁以上的男性。
如果获得批准，KTE-X19将成为第一种治疗MCL的CAR-T细胞疗法。KTE-X19采用了XLP制造工艺，包括T细胞筛选和淋巴细胞富集。对于有循环淋巴母细胞证据的某些B细胞恶性肿瘤，淋巴细胞富集是一个必要步骤。
来自II期临床研究ZUMA-2的数据显示，在复发或难治性MCL成人患者中，KTE-X19单次输注后中位随访12.3个月，总缓解率（ORR）为93%，完全缓解率（CR）为67%。安全性方面，≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统事件分别出现在15%、31%的患者中，无5级CRS或神经系统事件发生。